Revista Panamericana de Infectología

ARTÍCULO ORIGINAL / ARTIGO ORIGINAL

Manifestaciones clínicas de la criptococosis
asociada al SIDA

Clinical manifestations of the AIDS associated cryptococcosis

Luis Trombetta¹
Amadeo Javier Bava²

¹Médico Especialista en Enfermedades Infecciosas. Hospital de Infecciosas “Francisco J. Muñiz”.
Buenos Aires, Argentina.
²Médico. Doctor en Medicina. Profesor de la Cátedra de Micología de la Facultad de Ciencias Exactas de la UNLP. Cátedra de Micología. Facultad de Ciencias Exactas. Universidad Nacional de La Plata, Pcia. de Buenos Aires, Argentina.

Rev Panam Infectol 2008;10(2):13-16

Conflicto de intereses: ninguno

Recibido en 8/8/2007.

Aceptado para publicación en 28/4/2008.

Resumen
Se evaluaron clínicamente, en forma retrospectiva y descriptiva, al momento del diagnóstico, 44 pacientes (mediana de edad: 31 años) con criptococosis y SIDA, asistidos en la Sala XI del Hospital Muñiz, entre 1/2000 y 12/2004. Los pacientes poseían, al momento de su admisión una mediana de 21.5 linfocitos TCD4+/µL (rango 2-210 células/µL) y estuvieron internados en promedio 30 días (rango 1 - 101); 26 (59%) recibieron el alta médica, 11 (25%) fallecieron y los 7 restantes (16%) se retiraron sin el alta médica. Los signos y síntomas más frecuentes al momento de la admisión fueron cefalea (91%), fiebre (71%), hepatomegalia (55%), vómitos (45%), pérdida de peso (41%), esplenomegalia (25%) y tos (18%). La asociación de cefalea y fiebre en 29 (66%) pacientes, fue la forma de presentación más frecuente, y la existencia de signos meníngeos se observó en 17 (39%) casos. Otras manifestaciones, tales como adenopatías, diarrea, convulsiones, fotofobia, alteraciones al examen de fondo de ojo, dolor abdominal, disnea y ascitis, estuvieron presentes en < 11% de los casos. La criptococosis constituye la micosis sistémica más frecuente entre los pacientes con SIDA, y los hallazgos clínicos obtenidos en el presente estudio, se correlacionan en general con aquellos mencionados en la literatura médica.

Palabras clave: Criptococosis, criptococosis asociada al SIDA, meningoencefalitis.

Abstract
Fourthly four patients with cryptococcosis associated to AIDS, treated in the Muñiz Hospital, among January 2000 and December 2004, and were retrospectively and descriptively evaluated at diagnosis from the clinical point view. The evaluated patients had at admission a median of 21 T CD4+ lymphocytes count (range 2-210 cells/µL) and they were as treated a media of 30 days (range 1 - 101); 26 (59%) were discharged, 11 (25%) died and the remained 7 (16%) were to discharge without medical cure. At admission, most frequent signs and symptoms were headache (91%), fever (71%), hepatomegaly (55%), vomits (45%), loss a weight (41%), esplenomegaly (25%) and cough (18%). The association between headache and fever in 29 (66%) patients was the most frequent clinical form of presentation, and the existence of meningeal signs was observed only in 17 (39%) cases. Other clinical manifestations, as adenomegalies, diarrhea, convulsions, fotofobia, alterations at examination of the fundi, abdominal pain, disnea and ascitis, were present in < 11% of patients. Cryptococcosis is the systemic mycoses more frequent among AIDS patients, and the clinical finding obtained in the present study correlated with those cited in the medical literature.

Key words: Cryptococcosis, AIDS associated cryptococcosis, meningoencephalitis.

Introducción
La criptococosis es la micosis sistémica más frecuente en los pacientes con SIDA, afectando el 5-25% de los casos, dependiendo de la región geográfica. La inmunodeficiencia severa constituye la causa favorecedora más importante de esta micosis.⁽¹⁾

La criptococosis en los pacientes con SIDA posee características particulares que la distinguen de la “criptococosis clásica” o asociada a otras causas favorecedoras, como leucemias, linfomas, transplantes de órganos y otros cuadros de inmunodepresión severa.^(2-4)

A pesar del compromiso multiorgánico, clínicamente las manifestaciones principales expresan la afección del SNC, provocando una meningitis o meningoencefalitis de evolución aguda o subaguda.⁽⁵⁾

Las localizaciones del Cryptococcus neoformans en pulmones, piel, médula ósea, hígado o bazo, pueden pasar desapercibidas o bien manifestarse en forma simultánea o independiente a la del SNC.⁽⁶⁾

El propósito de este trabajo es establecer las características clínicas más importantes de los pacientes con criptococosis y SIDA al momento del diagnóstico, internados en la Sala XI del Hospital Muñiz, en un lapso de 5 años.

Materiales y métodos
Se analizaron retrospectivamente las características clínicas, diagnósticas y los recuentos de linfocitos T CD4+ en sangre venosa periférica de 44 pacientes con criptococosis asociada al SIDA, internados en la Sala XI del Hospital Muñiz, durante el período comprendido entre enero de 2000 y diciembre de 2004.

Los datos fueron extraídos de las Historias Clínicas correspondientes e ingresados a una base de datos confeccionada con el Programa Excel, donde se registraron los datos obtenidos al momento de la admisión.
En todos los casos se realizó el estudio micológico del LCR, mediante microscopia con tinta china y cultivo en agar glucosado de Sabouraud adicionado con antibióticos.⁽⁷⁾

El tratamiento antifúngico consistió en la administración endovenosa de anfotericina B y/o fluconazol, en las dosis y durante el tiempo protocolizado en el Hospital Muñiz.⁽⁸⁾

Resultados
Los hallazgos clínicos más significativos son resumidos en la tabla 1. Los pacientes evaluados, todos ellos varones, con un promedio de edad de 34 años (rango 22 – 55 años) al momento de la internación, tuvieron un promedio de permanencia en la Sala de 30 días (rango 1 - 101); 26 (59%) recibieron el alta médica tras el tratamiento antifúngico correspondiente, 11 (25%) fallecieron y los 7 restantes (16%) se retiraron del Hospital sin recibir el alta médica. En 40 de los 44 pacientes evaluados la microscopia con tinta china fue positiva, desarrollando C. neoformans en los cultivos de los 4 restantes.

Los signos y síntomas más frecuentes al momento de la admisión fueron cefalea (91%), fiebre (71%), hepatomegalia (55%), vómitos (45%), pérdida de peso (41%), esplenomegalia (25%) y tos (18%).
Otras manifestaciones presentes en ese momento, tales como adenopatías, diarrea, convulsiones, fotofobia, alteraciones al examen de fondo de ojo, dolor abdominal, disnea y ascitis, estuvieron presentes en < 11% de los casos.

La asociación de cefalea y fiebre en 29 (66%) pacientes fue la forma de presentación más frecuente, y la existencia de signos meníngeos se observó sólo en 17 (39%) casos.

La mediana de los valores de los recuentos de los linfocitos T CD4+ (tal como puede observarse en la tabla 2) fueron de 21.5 células/µL (3.15%).

Discusión
El presente fue un estudio retrospectivo, descriptivo, sin validación estadística, de los casos de criptococosis diagnosticados en los pacientes con SIDA asistidos en la Sala XI del Hospital Muñiz, en un lapso de 5 años. Los signos y síntomas descriptos, correspondieron a las manifestaciones clínicas halladas al momento de la internación, prescindiendo de la evolución posterior.

A pesar de ser una micosis sistémica cuyo agente causal, el Cryptococcus neoformans, se disemina por la sangre a partir del foco pulmonar a todos los tejidos de la economía, los signos y síntomas salientes de la enfermedad son aquellos relacionados con el compromiso del SNC.^(1,9)

La predilección del C. neoformans por los tejidos del SNC podría estar relacionada con la presencia en ellos de ciertas substancias tales como las catecolaminas, que constituyen substratos para la fenoloxidasa. Esta última es considerada un factor de virulencia importante de C. neoformans y a la vez una enzima importante en la síntesis de melanina por esta especie fúngica.⁽¹⁰⁾

La asociación de la criptococosis al SIDA origina una entidad clínica diferente en numerosos aspectos de la “criptococosis clasica”, asociada a diversas alteraciones de la inmunidad celular^.(9)

Ciertos hallazgos son más comunes en los pacientes con criptococosis y SIDA, por ejemplo las localizaciones extraneurológicas (adrenales, corazón, hígado, ganglios linfáticos, articulaciones y riñones) así como las recaídas.⁽¹⁰⁾

No obstante el compromiso multiorgánico, para Mitchel y Perfect, son 5 las localizaciones principales de la criptococosis en los pacientes con SIDA, ya sea para el diagnóstico o el seguimiento de la enfermedad: el SNC, los pulmones, la piel, la próstata y los ojos.⁽⁹⁾

En los pacientes evaluados en la presente revisión, se observaron en un porcentaje discreto los síntomas y signos relacionados con el compromiso extraneurológico, tal cual puede observarse en la tabla 1. Esta diferencia podría explicarse por haber considerado los signos y síntomas presentes en el momento de la internación, mientras que otras localizaciones pudieron ser eventualmente observadas en el curso de la evolución posterior de la enfermedad.

Los recuentos de linfocitos T CD4+ observados en la población estudiada, menores en promedio a 50 células/µL, constituyen un marcador indirecto de la severa inmunodeficiencia que ellos padecían al momento del diagnóstico.

La mayor parte de los diagnósticos de la criptococosis asociada al SIDA se realizaron mediante la observación de levaduras capsuladas en centrifugados del LCR con el agregado de tinta china y en menor medida mediante cultivos.⁽⁷⁾ Si bien la determinación del antígeno polisacárido capsular en fluidos biológicos como la sangre, el LCR o la orina puede ser una alternativa válida, su empleo no fue requerido en los pacientes incluidos en esta serie.⁽¹¹⁾ La elevada carga microbiana presente, especialmente en el LCR, permite el diagnóstico de la enfermedad en más del 90% de los casos a través de la microscopia con tinta china.⁽¹²⁾

La presentación mayoritaria de los pacientes con fiebre y cefalea de larga evolución y su persistencia a pesar de la administración de los antitérmicos y analgésicos habituales, constituye un hecho común a todas las poblaciones de pacientes con criptococosis asociada al SIDA.⁽¹³⁾

La esplenomegalia y la hepatomegalia, presentes en un número menor entre los pacientes aquí estudiados, confirman la diseminación hemática del hongo. Despierta la atención entre los pacientes evaluados, la ausencia de lesiones cutáneas, las cuales han sido descritas en otras revisiones realizadas en nuestro Hospital en alrededor del 5% de los casos.⁽¹⁴⁾ Las lesiones cutáneas, presentan en general un aspecto moluscoide y localización variada, y son de importancia desde el punto de vista diagnóstico, ya que constituyen un sitio de fácil acceso a una muestra clínica representativa y con gran número de levaduras.⁽¹⁵⁾

Igualmente fue llamativa la poca evidencia de compromiso respiratorio, siendo los pulmones la puerta de entrada de los propágulos de C. neoformans, antes de su diseminación por la sangre. Respecto a la próstata, sugerida como un reservorio de C. neoformans, no ha sido motivo de estudio en los pacientes aquí evaluados.⁽¹⁶⁾

Otros autores encuentran a la meningoencefalitis como la forma de presentación más común y la observan en el 70% - 90% de los pacientes con criptococosis y SIDA, mostrando signos y síntomas de meningitis o meningoencefalitis subaguda. Entre estos últimos destacan cefalea, fiebre, letargia, coma, alteraciones de la personalidad y pérdida de la memoria, todos ellos en las 2-4 semanas previas al diagnóstico de la micosis.⁽¹⁷⁾

Rodríguez Pedezert y col. evaluaron 29 casos de meningoencefalitis criptococósica, cuyo cuadro clínico se caracterizó por ser subagudo, febril, oligosintomático y con escasas alteraciones en el LCR. Tal cual ocurrió en el presente estudio, estos autores encuentran la microscopia con tinta china en LCR positiva en un elevado porcentaje de estudios, mostrando una elevada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico.⁽¹⁸⁾ Si bien la cefalea y la fiebre fueron los hallazgos más frecuentes en ambas series, en la estudiada por Rodríguez Pedezert, la fiebre ocupó el primer lugar en tanto que en la nuestra el 91% de los pacientes presentó cefalea y 73% fiebre.⁽¹⁸⁾

Los signos meníngeos entre los pacientes aquí evaluados, se ubicaron en sexto lugar en orden de frecuencia, observándose en el 38% de los casos; Rodríguez Pedezert ubica la rigidez de nuca con un porcentaje ligeramente menor.⁽¹⁸⁾

Respecto del porcentaje de mortalidad de los pacientes evaluados, el mismo es particularmente bajo (27%) cuando se lo compara con los hallados por Aquino Moreira y col. quienes observan un 62% de fallecimientos entre los 78 pacientes con criptococosis y SIDA estudiados, a pesar de tratamiento antifúngico correspondiente^.(8,19)

Negroni encuentra en 114 pacientes con criptococosis y SIDA internados en el Hospital Muñiz evaluados hasta 1992, como síntomas y signos más relevantes: fiebre, astenia, pérdida de peso, anemia, hepatoesplenomegalia y adenomegalias. Refiere la existencia de síndrome neurológico en el 90% de los casos, la mayor parte de las veces manifiesto como cefalea persistente, vómitos, fotofobia y síndrome meníngeo incompleto. Los signos de foco (afasia, parálisis y paresias y síndrome cerebeloso) son poco frecuentes.^(8,20)
En conclusión, en los pacientes con criptococosis asociada al SIDA evaluados, las manifestaciones clínicas observadas al momento de su admisión, en el período estudiado, no mostraron características particulares cualitativas respecto de los hallazgos obtenidos por otros autores.

Referencias
1. Perfect JR, Casadevall A. Cryptococcosis. Infect Dis Clin N Amer 2002;16:837-74.
2. Zimmerman LE, Rappaport H. Occurrence of cryptococcosis in patients with malignant disease of reticuloendotelial system. Am J Clin Pathol 1954;24:1050.
3. Goldstein E, Rombo ON. Cryptococcal infection following steroid therapy. Ann Intern Med 1962;56:114.
4. Kontoyiannis DP, Peitsch WK, Reddy BT. Cryptococcosis in patients with cancer. Clin Infect Dis 2001;32:145-50.
5. Check SL, Sande MA. Infections with Cryptococcus neoformans in the acquired immunodeficiency syndrome. N Eng J Med 1989;321:794-9.
6. Casadevall A, Perfect JR. Cryptococcus neoformans. Washington; ASM Press:1998.
7. Bava AJ, Arechavala A, Negroni R, Robles AM, Bianchi M. Cryptococcosis associated with AIDS in the Muñiz Hospital of Buenos Aires”. Mycopathologia (Deen Haag) 1997;140;13-7.
8. Negroni R, Arechavala AI, Robles AM, Bava AJ, Helou S. Revisión clínica y evolución terapéutica de pacientes con criptococosis asociada al SIDA. Rev Iberoam Micol 1995:12:12-5.
9. Mitchel TG, Perfect JR. Cryptococcosis in the Era of AIDS-100 Years after the discovery of Cryptococcus neoformans. Clin Microbiol Rev 1995;8:515-48.
10. Liu L, Wakamatsu K, Ito S, Williamson P. Catecholamine oxidative products, but not melanin, are produced by Cryptococcus neoformans in mice. Infect Immun 1999;67:108-12.
11. Bava AJ. El diagnóstico inmunológico de la criptococosis. Rev Arg Infect 1995;8:12-7.
12. Arechavala A, Robles AM, Negroni R, Bianchi M, Taborda A. Valor de los métodos directos e indirectos de diagnóstico de las micosis sistémicas asociadas al SIDA. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1993;35:163-9.
13. Negroni R. Micosis en pacientes con SIDA. Rev Argent Micol 1990;13:3-14.
14. Bava AJ, Restifo E. Micosis cutáneas y manifestaciones cutáneas de las micosis sistémicas en pacientes con SIDA. Arc Arg Dermatol 1999;45:181-7.
15. Durden FM, Elewski B. Cutaneous involvement with Cryptococcus neoformans in AIDS. J Am Acad Dermatol 1994;30:844-8.
16. Larsen RA, Bozzette S, McCutchan A, Chiu J, Leal NA, Richman DD. Presistent Cryptococcus neoformans infection of the prostate after successfull treatment of meningitis. Ann Intern Med 1989;111:125-8.
17. Kritski AL, Gonçalves AR, Rozembaum R, Artus MC, Nogueira SA, Andrade EM et al. Criptococose do sistema nervoso central. Relato de seis casos e revisão da literatura. Rev Bras Neurol 1986;22:171-8.
18. Rodríguez Pedezert M, Vaccarezza M, Savio E. Meningitis por Cryptococcus neoformans – Experiencia clínica y consideraciones terapéuticas. Rev Panam Infectol 2004;6:34-40.
19. de Aquino Moreira T, Ferreira MS, Marques Ribas R, Borges AS. Criptococose: estudo clínico-epidemiológico, laboratorial e das variedades do fungo em 96 pacientes. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2006;39:255-8.
20. Negroni R. Lecciones de Clínica Micológica. Editorial La Agenda. Buenos Aires. 1997.