Revista Panamericana de Infectología

ARTÍCULO DE REVISIÓN / ARTIGO DE REVISÃO

Actualidades en la terapéutica en giardiosis

State of the art in the treatment of giardiasis

Angel A. Escobedo¹
Pedro Almirall²
Sergio Cimerman³¹Doctor en Medicina. Especialista de 2^do Grado de Microbiología. Master en Epidemiología - Hospital Pediátrico Universitario Pedro Borrás - Ciudad de La Habana, Cuba.
²Doctor en Medicina. Especialista de 1^er Grado en Medicina Interna - Instituto Pedro Kourí - Ciudad de La Habana, Cuba.
³Instituto de Infectología - Emilio Ribas - São Paulo, Brasil

Rev Panam Infectol 2007;9(2):41-46

Conflicto de intereses: ninguno

Recibido en 4/4/2007.

Aceptado para publicación en 18/4/2007.

Resumen
Giardia lamblia, el protozoo intestinal patógeno más frecuentemente diagnosticado a escala mundial, se reconoce como uno de los agentes causantes de diarrea en el niño que puede llegar hasta trastornos que comprometen su adecuado crecimiento. En el tratamiento de esta parasitosis se involucran un número de agentes antiparasitarios, entre los que se destacan: los 5-nitroimidazoles, los nitrofuranos, la quinacrina, los benzimidazoles, entre otros. En el presente artículo, se hace una revisión de las principales características de estas drogas frente a Giardia, teniendo en consideración su eficacia terapéutica.
Palabras clave: Giardia, Metronidazol, Tinidazol, Quinacrina, Mebendazol, Albendazol

Abstract
Giardia lamblia, the more frequent intestinal pathogenic protozoan worldwide, is one of the main causative agents of diarrea in children, which may be accompanied with growth faltering. In the treatment of giardiasis, there are a number of drugs which may be used with different efficacies, among them: 5-nitroimidazole compounds, nitrofurans, quinacrine, benzimidazole carbamate. The present article is a review on the main characteristics of these drogs against Giardia taking into consideration their efficacies.
Key words: Giardia, Metronidazole, Tinidazole, Quinacrine, Mebendazole, Albendazole

“¡Tan pequeña y tan fastidiosa!”, “¡… ese bichito es muy malo!”, o “¿Por qué se hace tan difícil eliminarla?”, son sólo algunas de las exclamaciones o cuestionamientos que hacen los pacientes a quienes se les diagnostica la infección por Giardia lamblia (G. lamblia), y es que hasta el presente han pasado más de 300 años de la primera descripción de G. lamblia y aún este protozoo sigue siendo causa de los más disímiles debates e investigaciones también en el mundo de la medicina. Se discute aún sobre aspectos de su biología, las alteraciones que causa su presencia en el organismo y el mejor tratamiento a ofrecer a la persona infectada.

G. lamblia es reconocido como el protozoo patógeno intestinal más común a escala mundial. Inicialmente, su presencia en el organismo humano se interpretaba como un comensal del tubo digestivo de los humanos; sin embargo, la ocurrencia de episodios diarreicos en los cuales el parásito se ha encontrado como agente causal, así como haber llevado a cabo infecciones experimentales en los humanos en las que se han cumplido los postulados de Koch, han confirmado la asociación del parásito con el desarrollo de enfermedad en los humanos y algunos animales⁽¹⁾.

El manejo y seguimiento de los individuos infectados constituye uno de los aspectos más discutidos de esta parasitosis debido, principalmente, a las diferencias de criterios que se plantean con relación a si deben o no tratarse las infecciones asintomáticas. En este sentido el lugar donde se desarrolla la infección es otro elemento importante a considerar. Algunos autores sugieren que en zonas geográficas donde G. lamblia es endémica las personas sin síntomas no deben tratarse debido a que las tasas de reinfección son altas⁽²⁾. Otros consideran que en los casos en que la parasitosis produzca alteraciones en el crecimiento y desarrollo de los niños, aún cuando las tasas de reinfección sean altas el tratamiento medicamentoso debe ser valorado⁽³⁾. Por otro lado, algunos investigadores refieren que los niños con infecciones asíntomáticas que residen en países desarrollados y presenten un estado nutricional adecuado no deben tratarse aún cuando exista el riesgo de transmisión a los miembros de la familia y esto ayude a mantener la circulación del parásito a escala comunitaria⁽⁴⁾.

De las afirmaciones anteriores se desprende que también son importantes las características del hospedero. Factores como la hipogammaglobulinemia, la hipoacidez, la gastrectomía, la pancreatitis crónica, así como las dietas ricas en carbohidratos, hierro y colesterol, constituyen factores predisponentes a la infección⁽²⁾ que favorecen la presencia y perpetuación en un hospedero. En Cuba, se han realizado estudios en pacientes de diferentes edades y se ha visto que existe un grupo de ellos que tienen una predisposición individual a esta parasitosis⁽⁵⁾. Esta última observación evidencia que se debe evaluar cada caso en particular, tomando siempre en cuenta los elementos de la epidemiología, ciclo evolutivo y espectro clínico de la infección por G. lamblia.

Epidemiología
La infección por Giardia se encuentra distribuida mundialmente, aunque su mayor incidencia está en zonas tropicales y subtropicales donde la temperatura, la humedad y las malas condiciones higiénicas favorecen su transmisión^(4,6).

Es frecuente en animales domésticos como perros, gatos y se presenta con relativa frecuencia en animales salvajes como los castores. La transmisión a partir de la exposición a quistes del parásito proveniente de fuente animal ha sido reportada, a pesar de reconocerse como una vía no común de adquisición de la infección⁽⁷⁾.

En países en vías de desarrollo G. lamblia afecta entre un 20%-30% de la población, siendo los niños los más afectados debido a sus hábitos gregarios^(7,8). En los países desarrollados, el parásito es frecuente en círculos infantiles. Sin embargo, se reporta también en nadadores, campistas, hombres que tienen sexo con otros hombres, viajeros internacionales que retornan de áreas endémicas y personas que viven en condiciones de hacinamiento como: refugiados, ancianos en instituciones para la tercera edad e individuos con trastornos mentales recluidos en sanatorios^(7,8). Este parásito es además la principal causa de brotes de transmisión hídrica en estos países⁽⁸⁾.

Se estima que los portadores sanos de quistes representan el 15% de la población adulta y hasta el 50% de la población infantil y que estos son los mayores responsables de la diseminación de la infección en el hogar y a escala comunitaria⁽⁴⁾.

La adquisición del parásito requiere la ingestión de los quistes, lo que está relacionado con la ingestión de agua y alimentos contaminados, aunque cada vez se reporta con más frecuencia la transmisión de persona a persona⁽⁴⁾. Experimentalmente, se ha desarrollado la infección con la ingestión de tan sólo 10 quistes del parásito, pero diferentes autores refieren que un sólo quiste es suficiente para desencadenar el proceso infeccioso⁽⁹⁾.

Ciclo evolutivo
Los quistes constituyen la forma infectante de este protozoo. Acceden a los hospederos susceptibles al ser ingeridos con el agua de consumo, los alimentos o directamente de persona a persona por prácticas sexuales oro-anales⁽⁴⁾. Una vez ingeridos los quistes, el proceso de exquistación se inicia en las primeras porciones del intestino delgado. Aunque no se conocen claramente los mecanismos exactos involucrados en el proceso, es probable que la influencia del cambio de pH entre el estómago y el duodeno, unido a la participación de enzimas digestivas sean elementos favorecedores⁽⁴⁾. Como resultado aparecen dos nuevos trofozoitos que viven y se multiplican asexualmente en la superficie mucosa del intestino delgado.

Ya en el interior del hospedero, el parásito se encuentra, habitualmente, en el duodeno y primeras porciones del yeyuno y es consenso general que no desarrolla fenómenos invasivos. Por condiciones, no bien conocidas; entre las que se señalan los cambios bruscos de pH en el duodeno y, posiblemente, la acción de enzimas digestivas, aparentemente adversas para los trofozoitos, se desarrolla la enquistación^(4,10). Los quistes son eliminados al exterior y pueden, potencialmente, infectar un nuevo hospedero inmediatamente después de haber sido excretados. En esta forma de quiste resisten a condiciones adversas del medio exterior y tienen la capacidad de mantenerse viables varios meses y aún a bajas temperaturas.

Espectro clínico
El espectro clínico de la infección por G. lamblia varía de acuerdo a la intensidad de la infección, la cepa del parásito y el estado inmunológico del paciente. Oscila desde casos asintomáticos hasta casos con diarrea severa y persistente asociado a síndrome de malabsorción intestinal⁽¹⁰⁾.

La forma aguda se caracteriza por tener un inicio brusco, con diarreas acuosas que tienden a flotar en el agua. Es frecuente la aparición de nauseas, vómitos y distensión abdominal, así como dolor en región epigástrica. No aparecen signos de invasión de la mucosa como sangre en las heces o fiebre. La presencia de moco en las heces no suele reportarse, a no ser por la existencia de otras parasitosis o enfermedades que así lo justifiquen. La giardiosis aguda suele ser autolimitada en un periodo de 2 a 7 días. Sin embargo, puede prolongarse y desarrollar cuadros diarreicos subagudos o crónicos^(4,11).

La forma crónica de la infección se caracteriza por periodos diarreicos con heces pastosas y espumosas acompañadas de flatulencia y meteorismo que alternan con periodos en que las deposiciones son aparentemente normales. En algunos pacientes la infección cursa con malabsorción de vitamina A y pérdida de peso^(4,9,12).

¿Tratar o no tratar? …y, si tratar, ¿Con cuál antigiardiosico hacerlo?
En el momento en que se debe prescribir tratamiento y comprobar la eficacia de estos, se establece otro debate; y es que hasta el presente no existe un fármaco que reúna las características del fármaco ideal; alta eficacia, mínimos efectos adversos y utilidad reconocida en dosis única. Debe considerarse, además, que los fallos terapéuticos se reportan con muchos de los medicamentos utilizados en el presente; por lo que es importante conocer, además, los diferentes agentes farmacológicos con acción antigiardiosica y la eficacia particular de cada droga frente a esta indicación en el momento de decidir la conducta a seguir en cada caso.
Históricamente, esta parasitosis fue tratada con mercuriales, productos arsenicales y bismuto. Sin embargo, hoy se cuenta numerosas alternativas terapéuticas para dar solución a esta infección. Entre ellas: Quinacrina. La introducción de la quinacrina en la década de los años 30s como agente antimalárico y su uso más tarde como medicamento antigiardiosico con eficacia superior al 90%, constituyó un importante paso de avance en la terapéutica⁽¹³⁾. Independientemente de la eficacia demostrada, la frecuente aparición de efectos indeseables reportados que incluyen: nauseas, vómitos, coloración amarillo-naranja de la piel, escleras y orinas, cefaleas y malestar general, se ha acompañado de una disminución drástica de su empleo, así como el cese de su producción en algunos países. La quinacrina no debe utilizarse en pacientes con psoriasis o con trastornos psicopáticos, tampoco en aquellos con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pues puede precipitar episodios de hemólisis. Este medicamento tampoco debe ser usado en el embarazo pues se ha asociado con la aparición de agenesia renal. Usualmente este fármaco se debe administrar a razón de 100 mg cada 8 horas en adultos por un periodo de 7 a 10 días y 6 mg/kg diarios divididos en tres subdosis por 5 a 7 días en niños^(14,15). La eficacia (medida por la desaparición de los parásitos) está situada por encima del 90%^(16-18); sin embargo, otros autores notifican eficacias más bajas⁽¹⁹⁾. Entre las ventajas que se señalan de esta droga es la posibilidad de poder eliminar quistes de Giardia, lo cual se hace muy útil desde el punto de vista epidemiológico⁽²⁰⁾ .

Furazolidona. La furazolidona es un producto efectivo contra gran cantidad de bacterias y su utilización en el tratamiento de la giardiosis se inició en los años 50s. Estudios realizados en la década de los 80s indican que las tasas de curación alcanzadas con este fármaco oscilan entre 80%-90% y sugieren su uso en población infantil preferentemente debido a la disponibilidad en suspensión y a sus mínimos efectos indeseables^(4,13). La dosis recomendada en adultos es de 100 mg cada 6 horas durante 7-10 días y 6 mg/kg/día en cuatro sub-dosis por más de 10 días en niños.

Entre los efectos adversos se encuentran nauseas, vómitos, diarreas que en ocasiones causan dificultades con el cumplimiento del tratamiento⁽¹⁹⁾. En pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenada puede ocurrir una moderada hemólisis. Los pacientes deben ser advertidos de no ingerir alcohol durante el tratamiento por un posible efecto disulfirán. Esta droga no debe ser administrada con fármacos inhibidores de la enzima monoaminooxidasa ni a mujeres embarazadas.

5-nitroimidazoles. Los 5-nitroimidazoles son las drogas más usadas para el tratamiento de la infección por este parásito dada las elevadas tasas de curación reportadas, el bajo costo y la facilidad con que se pueden adquirir. La introducción de este grupo de medicamentos se produjo en el año 1955 y para el año 1962, Darbon y cols.⁽²¹⁾ reportaron su efectividad como drogas antigiardiosicas. Dentro de ellos, el metronidazol ha sido el más estudiado y sus tasas de curación oscilan entre 60% y 100%.

La dosis recomendada en este caso es de 250 mg cada 8 horas en adultos durante 5 días y 15 mg/kg subdivididos en dos o tres subdosis en niños por el mismo tiempo⁽¹³⁾. Con su uso se ha evidenciado la aparición de fallos terapéuticos⁽²²⁾. Los efectos adversos que comúnmente se reportan con el empleo del metronidazol son: cefalea, sabor metálico, oscurecimiento de orina, vértigo y nauseas. En menor frecuencia se reporta además: pancreatitis, toxicidad del sistema nervioso central, neutropenia reversible y neuropatía periférica.

Otros 5-nitroimidazoles. Tinidazol, ornidazol y secnidazol, son igualmente activos frente a la infección por Giardia; sin embargo, sus vidas medias son más largas, por ejemplo tinidazol (~12-13 h), ornidazol (~10.9 h) y secnidazol (~17-29 h) lo que trae como ventaja regimenes más cortos (frecuentemente en mono-dosis) y fáciles de llevar por el paciente, así como el mayor cumplimiento con los esquemas prescritos por la menor probabilidad de efectos indeseables, lo que ha determinado que progresivamente se generalice su utilización a la hora de tratar a pacientes aquejados por la infección por G. lamblia.

Tinidazol. Varios esquemas han sido evaluados, el más común es 2 gramos en adultos y 50 mg/kg pacientes pediátricos, ambos en dosis única. La eficacia oscila entre 72%-100% con una media de ~89%⁽²³⁾. Esta droga no debe ser utilizada en mujeres embarazadas, ni se debe ingerir con bebidas alcohólicas al mismo tiempo.

Ornidazol. Ornidazol es otro 5 nitroimidazol el cual es una útil alternativa en el tratamiento de la giardiosis. Ofrecido como dosis única de 1 a 2 g en adultos ha mostrado buena eficacia (90%-100%)^(16,17,24). En pacientes pediátricos, 40 ó 50 mg/kg han mostrado excelentes resultados.

Secnidazol. En estudios realizados se ha visto una buena eficacia terapéutica. En ensayos clínicos en niños se ha empleado la dosis única y su eficacia varía de 79.4-98%^(25-28). El régimen más común es 2 gramos en adultos y 30 mg/kg en patientes, ambos en dosis única.

Benzimidazoles. Los benzimidazoles se han usado con relativa frecuencia en el tratamiento de la giardiosis. No son recomendables en mujeres embarazadas; a pesar de existir reportes de su uso accidental en este tipo de pacientes sin que esto trajera trastornos. Entre los benzimidazoles usados en giardiosis se encuentran el albendazol y el mebendazol.

Albendazol. In vitro esta droga ha demostrado la capacidad de afectar los trofozoitos de Giardia en su morfología, adherencia y viabilidad^(29-32). Estudios clínicos han mostrado como el albendazol es eficaz durante 5 días con tasas de curación que oscilan entre 34.6-96.4%^(33-36). La dosis de albendazol evaluada con más frecuencia ha sido 400 mg diarios por un periodo de 5 días.

Mebendazol. Mebendazol ha sido menos utilizado, pero algunos estudios sugieren su eficacia contra Giardia^(28,37-39). En este sentido, un estudio reciente realizado en Cuba en niños de 5 a 15 años, en el cual se utilizó mebendazol por tres días y se compararon los resultados con otro grupo de niños tratados con secnidazol en dosis única no aparecieron diferencias significativas entre ambos fármacos. El 78% de los niños curó con mebendazol, similar al 79, 4% que curó con secnidazol⁽²⁸⁾. Estudios más recientes con 5 días y 1 solo día de 200 mg de mebendazol cada 8 horas, han mostrado que ambos esquemas son útiles; sin embargo, solo el primero fue equivalente a la quinacrina (78.7% versus 83.6%)^(38), algo que no ocurrió cuando en el segundo estudio se comparó con la dosis única de tinidazol (63.9% versus 81.9%)⁽³⁹⁾.

Nitazoxanida. Es un derivado 5-nitrotiazol, relativamente nuevo que salió al mercado para uso en humanos en 1996. Algunos estudios en los que se ha evaluado este fármaco contra Giardia enfatizan su utilidad para este fin. Esta droga y su derivado, la tizoxanida, han probado ser más activas in vitro contra aislamientos de Giardia, siendo 2.5 y 50 veces más potentes que albendazol y metronidazol, respectivamente⁽⁴⁰⁾; y, particularmente, la tizoxanida ha mostrado una mayor eficacia que metronidazol contra Giardia, demostrando ser 8 veces más activa contra aislamientos susceptibles al metronidazol y 2 veces más activa contra los que fueron resistentes al metronidazol⁽⁴¹⁾.

Los estudios clínicos han demostrado una respuesta parasitológica de 75%, oscilando entre 64%-94%^(42-48). Esta droga es usualmente bien tolerada y se recomienda a la dosis de 500 mg dos veces al día en adultos y para niños de 12 años de edad y mayores; en niños de 4 a 11 años de edad 200 mg dos veces al día por tres días y niños comprendidos entre las edades de 1 a 3 años 100 mg dos veces al día por tres días.

Otros productos. También en el tratamiento de la giardiosis se ha utilizado la cloroquina, tanto in vitro^(49,50) como en casos clínicos^(35,51). Dentro de otros productos que se han utilizado están los propóleos^(52-54), el ozono^(55-57), el DL-propranolol(58), la bacitracina-zinc^(59,60) y el fusidato disódico⁽⁶¹⁾.

Entre los compuestos que han mostrado acción in vitro o en modelo animal se cuentan bitionol⁽⁶²⁾, diclorofeno⁽⁶²⁾, hexaclorofeno⁽⁶²⁾, pirimetamina⁽⁴⁹⁾, los antidepresivos tricíclicos⁽⁶³⁾, las tetraciclinas⁽⁶⁴⁾, niridazol⁽⁶⁵⁾, nitrofurantoína⁽⁶⁵⁾, mefloquina⁽⁶⁶⁾, azitromicina⁽⁶⁶⁾, rifampicina⁽⁶⁶⁾, ivermectin^(67,68), fenbendazol^(69,70), disulfirán⁽⁷¹⁾; subcitrato de bismuto coloidal⁽⁷²⁾ y ciprofloxacina⁽⁷³⁾.

Medicamentos y algo más…
Como se ha visto hasta ahora, la infección por Giardia lamblia puede ser curable a partir de la ingestión de determinados medicamentos. Múltiples fármacos son útiles; sin embargo, el problema que se plantea muchas veces va más allá. No sólo radica en el medicamento que se le prescribe al paciente, sino en las orientaciones preventivas que se le ofrece y el adecuado seguimiento del caso.

El periodo prepatente de la infección por este protozoo es de 12 días aproximadamente⁽⁴⁾. De ahí que a todo paciente a quien se le oriente un tratamiento antigiardiosico se le debe orientar además realizarse 3 exámenes de heces posteriores al tratamiento entre los primeros 3-10 días, especialmente en regiones con alta prevalencia de la infección.

Las muestras de heces deben ser colectadas por defecación espontánea, en frascos limpios y secos, y llevadas de inmediato al laboratorio para su procesamiento. Ya en este lugar, el personal especializado debe proceder al análisis de las heces utilizando el examen directo y, además, alguna técnica de concentración para protozoos como la técnica de formol-éter (Ritchie) o la de Faust con las cuales se disminuye significativamente la probabilidad de que algún paciente no curado parasitológicamente se notifique como tal.

Si estos exámenes resultan positivos, se considera al paciente no curado parasitológicamente y se puede considerar proponer otro ciclo con el mismo medicamento, aumentar la dosis del mismo, asociarlo a otro fármaco antigiardiosico (pero con otro mecanismo de acción) o considerar el uso de otro fármaco⁽⁷⁴⁾. Si por el contrario los exámenes resultan negativos, se considera al individuo como curado.

Es importante explicar en las consultas los aspectos relacionados con la epidemiología de la parasitosis con el objetivo de prevenir reinfecciones. Pasados a lo sumo dos días de terminado el tratamiento con cualquier fármaco antigiardiosico, el individuo no tiene concentración del medicamento en el organismo que pueda defenderlo de posteriores ataques del parásito. Potencialmente, puede infectarse nuevamente y pasados los días correspondientes al periodo prepatente de la infección, los exámenes parasitológicos serán nuevamente positivos. Esta situación no se debe a que el medicamento no curó el proceso infeccioso, sino a que el individuo se reinfectó, por lo cual el fármaco usado de inicio sí fue efectivo.

El adecuado seguimiento de las prescripciones médicas se convierte entonces en un factor importante en la curación. Así el individuo lejos de ser un ente pasivo, participa en su proceso de curación.

Tres elementos deben ser considerados por todo paciente:
- Tomar el medicamento con la frecuencia y durante el tiempo indicados por el facultativo.
- De aparecer efectos adversos por el uso del fármaco, comunicarlo rápidamente a su médico para valorar el cambio del medicamento.
- Debe cumplir totalmente los consejos recibidos para evitar las reinfecciones, a su vez entregar en tiempo y con las condiciones adecuadas las muestras de heces que se le solicitan.

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