EDITORIAL A Hepatite C Crônica e a Fibrose Hepática As hepatites virais vêm ocupando um importante espaço no contexto das doenças infecciosas, particularmente porque, quando causadas pelos vírus B e C, podem cursar com acometimentos agudos e, sobretudo, crônicos. Tendo em conta que a fase aguda costuma ser silenciosa e que a cronificação é um evento bastante comum, o vírus C da hepatite então se destaca como relacionado com a que vem sendo denominada “epidemia oculta”, ou seja, milhões e milhões de indivíduos acometidos e que desconhecem esta realidade. Em nosso mundo ocidental já se tem evidenciado que a hepatite C crônica é a principal causa de doença hepática avançada, estando na liderança das causas de transplante do fígado. Por isso, uma questão oportunamente colocada é a de como tal vírus C desencadeia o processo de fibrogênese hepática que culminará com cirrose hepática. Cabe recordar que em sua embriogênese o fígado tem origem endodérmica (hepatoblastos, que originarão os hepatócitos e os colangiócitos) e, também, mesodérmica (utilizando o mesênquima do septum transversum, e dando origem ao estroma celular e extracelular do fígado)(6). Então, como qualquer tecido orgânico, o fígado tem seu tecido conjuntivo, que preenche os espaços entre as células e desempenha óbvia função de sustentação e integração. O tecido conjuntivo hepático, além de células, tem sua matrix extracelular, com sua porção fibrilar (destacadamente representada por colágenos, proteínas major com vários tipos I, II, III, IV, etc.), e não-fibrilar (material amorfo, gelatinóide, incluindo glicosaminoglicans e proteoglicans). No líquido intersticial transitam fatores de crescimento, citocinas, hormônios, moléculas de adesão, etc. As células fundamentais de todo tecido conjuntivo são os fibroblastos e, no fígado, as evidências apontam que as células estreladas (célula de Ito, ricas em gorduras e vitamina A) são as principais representantes dos mesmos(3,4,7,14,15), conquanto fibroblastos estejam presentes basicamente nos espaços portais(4). Situadas no espaço de Disse dos sinusóides hepáticos, e sob estímulos apropriados, estas células estreladas fenotipicamente evoluem para miofibroblastos e, daí, exercem todo o papel interativo da fibrogênese(3,4,7,13,14,15). Em realidade, há que se ter em conta que em condições fisiológicas há um equilíbrio entre a fibrogênese e a fibrinólise, mantendo-se um equilíbrio dinâmico entre os estímulos nas duas direções - mecanismos de up-regulation e down-regulation(3,4,7,8,14) (exemplos de fatores solúveis ativos no processo: TGF-beta1 = transforming growth factor beta 1; CTGF = connective tissue growth factor; MMP-2 = matrix metaloproteinase 2; etc.). Havendo predomínio da fibrogênese, ocorrerá um acúmulo em excesso de fibrose, cujas principais características são dadas pelos colágenos então sintetizados pelas células do tecido conjuntivo e depositados na matrix extracelular. Em relação ao vírus C da hepatite, seja por sua ação citotóxica ou imune mediada, havendo injúria dos hepatócitos, a necrose celular – como classicamente se conhece – será então um estímulo para a fibrogênese(13); também a apoptose hepatocelular – morte programada dos hepatócitos – constitui-se em estímulo adicional(3). Numa visão mais simplista, a ação viral lesiva, lenta e progressiva, tem o potencial de propiciar a progressão da fibrose, podendo culminar com a cirrotização do fígado (perda da função dos hepatócitos, presença de nódulos regenerativos e capilarização dos sinusóides)(7,13,15). Entretanto, atualmente está bem reconhecida a situação de indivíduos que têm dano fibrótico do fígado, muito embora estejam cursando prolongadamente com níveis séricos normais de aminotransferases, ou seja, em princípio com pouca ou ausente injúria hepatocelular. Há evidências de que os hepatócitos infectados pelo vírus C – por meio de genes não-estruturais – induzem uma expressão aumentada de mediadores pró-fibrogênicos(11); mais ainda, experimentalmente a proteína core do vírus C constitui-se em estímulo para as células estreladas(12). Também tem sido indicado o envolvimento do stress oxidativo, seja pela sua indução através de proteínas virais, seja nos casos que evoluem com esteatose/resistência à insulina(5). Ou seja, a patogênese da fibrose hepática causada pelo vírus C, embora parcialmente obscura, vem recebendo acréscimo de conhecimentos que evoluem na direção de uma multiplicidade de mecanismos somatórios. A partir da melhor compreensão da fibrogênese hepática, nos dias correntes está acontecendo importante procura de intervenções que possam frear, ou mesmo possibilitar a regressão, do processo de fibrose do fígado(1,3,4,10,15). Uma questão básica é: a fibrose é reversível? No processo recente de colageinização, as fibrilas de colágeno podem ser removidas, estando cessado o estímulo fibrogênico; porém, com a atuação constante da causa, o colágeno fibrilar evoluirá com modificações químicas que o tornarão mais resistente à degradação (“crosslinkings” por meio de pontes de lisina). Mesmo assim, a fisiologia nos dá exemplo de reversibilidade, ao propiciar o amolecimento do colo uterino, pela degradação de sua matrix extracelular, para a realização do parto! Estratégias e agentes antifibrogênicos estão em plena investigação/especulação atual, desde a utilização prolongada e em posologia reduzida do interferon-alfa peguilado, até uma extensa lista de produtos químicos sintéticos e naturais(1,3,7,8,10,14). A expectativa é de que tais caminhos acabem por possibilitar sucessos, pois assim a hepatite C crônica, pela obtenção de resposta virológica sustentada por um lado, e pela atuação antifibrótica de outro, poderá deixar de ser a epidemia tão preocupante que nos envolverá intensamente nas décadas seguintes. Finalmente, e em investigações predominantemente voltadas para a hepatite C crônica, está em pauta a discussão da substituição da biópsia hepática – entendida como gold standard – na caracterização da presença e grau de fibrose hepática. Parâmetros histopatológicos ditam as regras atualmente, por meio de escores (p. ex.: Knodell, Ishak, METAVIR). Muitas tentativas estão sendo investigadas, ou já em realização, na direção de permitir esta informação de fibrose sem o processo intervencionista(2,3,8,9). Duas que mais vêm se destacando são o FIBROTEST (análise de um conjunto de dados bioquímicos sangüíneos) e o FIBROSCAN (avaliação por processo físico elastomérico do fígado). No geral, há uma bastante razoável sensibilidade destes dois métodos, particularmente na indicação das situações mais extremas, ou seja, ausência ou mínima fibrose de um lado, e fibrose avançada do outro. Parece muito interessante o emprego dos mesmos na monitorização evolutiva – seja de progressão ou de regressão – da fibrose hepática(2,9). Como também, nos genótipos não-1 do vírus C (basicamente os genótipos 2 e 3), para os quais discute-se inclusive o tratamento mesmo sem biópsia hepática, dado o nível elevado de sucesso terapêutico. Muito brevemente deverão surgir as definições do emprego destas técnicas não-intervencionistas de avaliação da fibrose do fígado. Como se vê, o tema é rico e dinâmico, com chances de levar a um futuro menos preocupante para esta imensidão de pacientes infectados pelo vírus C e que ainda estão não reconhecidos na atual “epidemia oculta”. Dr. João Silva de Mendonça Médico Infectologista, Diretor do Serviço de Moléstias Infecciosas do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo. Presidente da Sociedade Brasileira de Infectologia (2004-2007). Referências 1. Albanis E & Friedman SL. Antifibrotic agents for liver disease. Am J Transplant 2006;6:12-9. 2. Banc JF, Bioulac-Sage P, Balabaud C & Desmouliere A. Investigation of liver fibrosis in clinical practice. Hepatol Res 2005 (Epub ahead of print). 3. Friedman SL. Mechanisms of disease: mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications. Nature Clinical Practice/Gastroenterology & Hepatology 2004;1:98-105. 4. Guyot C, Lepreux S, Combe C, Doudnikoff E, Bioulac-Sage P, Balabaud C & Desmouliére A. Hepatic fibrosis and cirrhosis: the (myo)fibroblastic cell subpopulations involved. Intern J Bioch Cell Biol 2006;38:135-51. 5. Koike K & Miyoshi H. Oxidative stress and hepatitis C viral infection. Hepatol Res 2005 (Epub ahead of print). 6. McLin VA & Zorn AM. Molecular control of liver development. Clin Liver Dis 2006;10:1-25. 7. Pinzani M & Rombouts K. Liver fibross: from the bench to clinical targets. Dig Liver Dis 2004;36:231-42. 8. Pinzani M, Rombouts K & Colagrande S. Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management. J Hepatol 2005;42(suppl. 1):522-36. 9. Poynard T, Imbert-Bismut F, Munteanu M, Messous D, Myers RP, Thabut D et al. Overview of the diagnostic value of biochemical markers of liver fibrosis (FibroTest, HCV FibroSure) and necrosis (ActiTest) in patients with chronic hepatitis C. Compar Hepatol 2004;3:1-12. 10. Rockey DC. Antifibrotic therapy in chronic liver disease. 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